作者 周智恩 朱明 周毅 严维刚 作者单位 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科，北京 100730 引用本刊 周智恩，朱明，周毅，等.达罗他胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌1例报告[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（07）：545-547. DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20220401-00157. 达罗他胺用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的研究较少，本文报道1例。患者83岁，因排尿困难入院，初诊为转移性激素敏感性前列腺癌，采用雄激素剥夺治疗(ADT)+比卡鲁胺治疗。半年后复查骨扫描提示新发转移灶＞2处，考虑进入mCRPC。因患者高龄，既往有癫痫、2型糖尿病及心脏射频消融术病史，长期服用苯巴比妥及瑞格列奈，存在用药禁忌，改为ADT联合达罗他胺治疗。10个月后复查骨扫描示部分转移灶代谢减低，tPSA持续下降。 患者， 83岁。因排尿困难5年、加重半年于2020年10月27日入院。既往2型糖尿病史20余年，口服瑞格列奈，血糖控制可；2年余前因脑梗死引起癫痫，予口服苯巴比妥治疗，控制可；心脏射频消融术后半年，未服药。入院后直肠指检：前列腺两叶质硬，中央沟变浅。tPSA 498.00 ng/ml。前列腺MRI：前列腺增大，4.4 cm×4.9 cm×3.3cm，其内多发异常信号，侵犯前列腺包膜；盆腔及双侧髂血管旁淋巴结肿大，考虑转移可能。全身骨显像：右侧股骨及第6胸椎骨转移可能(图1A)。经会阴12针前列腺系统穿刺活检，术后病理：9针为前列腺腺癌，最高Gleason 评分5+4=9分，国际泌尿病理协会(ISUP) 分级分组 5组。临床诊断为转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)，临床分期T3aN1M1b期。 诊断明确后患者出院，于外院开始行雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)联合比卡鲁胺(50mg,每日1次)治疗。治疗后1、4个月复查tPSA分别为288.10、14.30 ng/ml。治疗5个月后患者出现腰痛症状，再次于我院就诊，复查tPSA为6.41 ng/ml，睾酮<0.347 nmol/L。复查全身骨显像示，新见左侧上颌骨、胸骨、多个椎体、左侧第 6/8 后肋、右侧第 7 肋椎关节、右髂骨、双侧坐骨、右侧股骨上段、右侧肩关节、右侧膝关节多处骨转移灶，右侧股骨转移灶代谢增高，余转移灶未见明显变化(图1B)。患者在接受传统联合雄激素阻断(combined androgen blockade, CAB)治疗过程中，睾酮虽维持在去势水平，但复查骨扫描提示新发转移灶>2处，故诊断为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)。 根据美国泌尿外科学会/美国放射治疗及肿瘤学会/泌尿外科肿瘤学会(AUA/ASTRO/SUO)联合指南，新诊断mCRPC患者推荐使用ADT联合阿比特龙、恩扎卢胺的新型内分泌方案，或联合多西他赛化疗［1］。本例患者年龄较大，既往有癫痫、2型糖尿病及心脏射频消融术病史，且长期服用苯巴比妥及瑞格列奈。根据加拿大泌尿外科协会网站推荐的前列腺癌新型内分泌治疗药物与其他常用药物潜在相互作用的参考工具，苯巴比妥与阿比特龙和恩扎卢胺存在配伍禁忌，瑞格列奈与阿比特龙或恩扎卢胺合用时需监测或调整用量［2］，而化疗易导致糖尿病患者的血糖难以控制。综合考虑患者情况及配伍禁忌，予调整治疗方案为ADT联合达罗他胺(600mg，每日2次)。调整方案治疗后1、4、7个月复查tPSA，分别为5.13、1.25、0.79 ng/ml。调整方案治疗后10个月随访，患者诉腰痛明显缓解，有轻度乏力，无其他不适反应。复查tPSA 0.50 ng/ml，全身骨显像示右侧第 7 后肋，T12、L4、L5 椎体，以及双侧髂骨、右股骨转移灶代谢减低，余转移灶未见明显变化(图1C)。 讨论 传统CAB治疗是晚期前列腺癌患者常用的一线治疗。然而与单纯 ADT相比，传统CAB治疗的生存获益尚存在争议。一项Meta分析结果显示，对于晚期前列腺癌，传统CAB方案较单纯ADT治疗的5年生存率获益仅增加2.9%［3］。另一项Meta分析结果显示，传统CAB较ADT未能显著改善“东方人群”局部晚期和转移性前列腺癌的生存获益［4］。TITAN研究［5］及LATITUDE研究［6］结果表明，单用ADT治疗的对照组mHSPC患者疾病进展时间分别为12.9个月和7.4个月，而ADT联合阿帕他胺或阿比特龙可显著改善试验组mHSPC患者的总生存期和影像学无进展生存期，这些研究结果提示传统CAB治疗对mHSPC效果有限。因此，美国临床肿瘤学会(ASCO)指南和AUA/ASTRO/SUO联合指南均推荐将ADT与阿比特龙、多西他赛、阿帕他胺或恩扎卢胺联用治疗初诊mHSPC，而非传统CAB或单用ADT［7-8］。 本例患者使用传统CAB治疗5个月后即从mHSPC进展至mCRPC，提示对于mHSPC患者选择ADT联合新型内分泌治疗药物或化疗(如多西他赛)可能较传统CAB治疗获益更明显。然而，几乎所有晚期前列腺癌患者经传统CAB治疗后最终都会进展为mCRPC。本例患者初始治疗后虽然tPSA持续下降，然而出现骨痛及>2处新发骨转移病灶，且此时血清睾酮维持在去势水平，因此考虑患者进入mCRPC。文献报道，前列腺癌患者一旦进展为mCRPC，其疾病进展率及全因死亡风险剧增为74%和56%［9］。因此，延长mCRPC患者生存时间是近年来的研究热点。 AUA/ASTRO/SUO联合指南建议新诊断mCRPC患者使用新型内分泌治疗方案ADT联合阿比特龙、恩扎卢胺，或联合多西他赛化疗［1］。本例患者年龄较大，有癫痫、2型糖尿病及心脏射频消融术病史，且长期服用苯巴比妥及瑞格列奈。根据加拿大泌尿外科协会网站推荐的前列腺癌新型内分泌治疗药物与其他常用药物潜在相互作用的参考工具，苯巴比妥及瑞格列奈均与阿比特龙或恩扎卢胺存在一定配伍禁忌［2］，而化疗方案可能导致患者血糖难以控制而出现高血糖。达罗他胺作为新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，可作用于AR信号通路的多个位点，从而阻断AR信号转导［10］。与恩扎卢胺或阿帕他胺相比，其与AR结合更紧密；有较低的血脑屏障透过性，且与γ-氨基丁酸受体的亲和力较低，可降低不良事件癫痫的发作风险［11］；达罗他胺相较于阿帕他胺及恩扎卢胺，与其他药物的相互作用更少［12］，这些都增加了达罗他胺的用药安全性。ARAFOR研究显示达罗他胺对于mCRPC患者的抗肿瘤效果显著，且治疗耐受性良好［13］。 因此，综合本例患者合并用药情况及ARADES试验数据，在与患者充分沟通并获得同意后，选用与患者用药无配伍禁忌的达罗他胺联合ADT方案。患者治疗10个月后，骨扫描结果示多个骨转移灶代谢减低，tPSA持续下降，疗效明显，且患者未出现不良反应，耐受性良好。本例诊治过程也提示，即使睾酮维持在去势水平且未出现PSA进展，仍应关注患者主诉并定期复诊影像学，以避免遗漏可能存在的疾病进展，延误治疗方案的调整，最终影响患者的整体预后。 综上所述，本病例提示达罗他胺是治疗mCRPC的一种选择，尤其适合既往有神经系统疾病史或基础疾病较多不适合联合化疗或应用其他新型内分泌治疗药物者。期待多中心、大样本的前瞻性随机对照临床研究进一步验证结论。 
更多
